유전자가위 관련주, 툴젠 주가 전망

유전자가위 등을 영위하고 있는 툴젠에 대해서 알아보도록 하겠습니다.

 

툴젠 기업 현황 및 주요사업

당사는 1999년 10월 08일 설립되어, 2014년 06월 25일 코넥스시장에서 매매가 개시된 이후, 2021년 12월 10일 코스닥 시장으로 이전상장하였습니다. 

 

유전자교정 제품 및 서비스를 주된 사업으로 영위하고 있습니다.

유전자가위는 유전자편집을 위하여 유전체 게놈에서 인공적으로 특정 유전자를 편집할 수 있도록 사용할 수 있는 기술이며, 유전자가위는 가위 역할을 하는 단백질과 재단자의 역할을 하는 폴리뉴클레오타이드가 특정 유전자에 대하여 일부나 전체의 염기서열을 제거하거나 삽입하는 유전자 편집을 통하여 유전자를 교정할 수 있도록 합니다. 

 

동사는 1~3세대 유전자가위 기술을 모두 보유한 기업입니다. 

- 1세대 : 유전자가위인 ZFN(Zinc Finger Nuclease)

- 2세대 유전자가위인 TALEN(Transcriptor Activator-Like Effector Nuclease)

- 3세대 유전자가위인 CRISPR(Clustered Regularly-Interspaced Short Palindromic Respeats)/Cas9

특히 2012년 진핵세포를 대상으로 유전자 편집을 수행할 수 있는 CRISPR/Cas9 원천 특허를 세계 최초로 출원한 바 있습니다.

 

동사의 3세대 유전자가위 CRISPR/Cas9 기술은 현재 CVC그룹, Broad Institute와 특허 저촉심사가 진행 중입니다.

특허 저촉심사는 현재는 개정된 미국의 특허법의 특성으로 발생한 것으로 선발명주의를 채택하고 있는데, 
저촉심사는 이러한 선발명주의로 인하여 누가 선발명자의 지위를 지니는지를 판단하는 절차입니다. 
이러한 저촉심사에서 선발명자로 ‘추정’되는 지위를 Senior Party, 후발명자로 ‘추정’되는 지위를 Junior Party로 부여받게 되는데, 동사는 이러한 저촉심사에서 CVC그룹, Broad Institute와의 저촉심사의 1단계인 Motion Phase에서 모두 Senior Party의 지위를 부여받았습니다. 

 

2020년 ㈜제넥신이 툴젠의 최대주주가 되었습니다. 

출처 - 네이버증권

 

동사의 주요 사업부문은 유전자가위 기술을 기반으로 특허의 기술이전을 바탕으로 라이센스 비용을 취득하는 특허수익화 사업부문, 유전자가위를 이용한 체내(In vivo), 체외(Ex vivo)에서 작용하는 유전자편집 치료제의 개발을 수행하는 치료제사업부문, 유전자가위를 이용한 감자 등 식물종자의 개발을 수행하는 종자사업부문으로 구성되어 있습니다. 

현재 특허수익화 사업의 수익이 당사의 전체 매출액의 80%이상을 차지하고 있습니다. 

 

 

참고로, 당사는 CRISPR 유전자가위 원천특허를 보유하고 있는 아시아 유일 기업으로, 당사의 산업재산권 (특허 및 상표)은 총 338건으로, 특허 등록 92건, 실용신안 등록 2건, 상표 등록 50건, 출원 194건입니다. (보고서 제출일 기준)

 

 

현재 CRISPR기술과 관련하여 시장의 주요 플레이어들은 CRISPR/Cas9 원천 특허기술을 보유한 연구기관들로부터 기술을 라이센싱한 기업들입니다.

- 툴젠

- UC Berkeley를 중심으로 하는 CVC그룹

- MIT와 Havard가 공동 설립한 Broad Institute, Inc

CVC그룹과 Broad Institute는 상호간의 특허와 관련된 저촉 심사를 진행하고 있으며 2022년의 판결에서는 Broad Institute

재무현황

1. 포괄손익계산서

2022년도 매출액은 7억원, 영업이익 -197억원(영업이익률 -2,607.47%), 당기순이익 -182억원(순이익률-2,444.93%)입니다.

2. 재무상태표

2022년 자산총계는 754억원이며, 부채총계는 50억원으로 부채비율은 7.04%입니다. 

3. 현금흐름표

2022년도 영업활동현금흐름은 -150억원이며, 당기순이익은 -182억원입니다. 

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동종업계 업종분석

동종업계에 속한 유한양행, 녹십자, 종근당, 유나이티드제약 비교 시, 녹십자 > 유한양행 > 종근당 > 유나이티드제약 > 툴젠 순으로 자산총계가 가장 높은 것으 확인됩니다

 

툴젠 컨센서스 및 리포트: 한국IR협의회 (23.6.15)

유전자편집 시장 개요 및 규모

유전자편집 산업은 생물체의 유전체에서 특정 염기서열을 제거하거나 다른 염기서열로 교체 또는 다른 염기서열을 삽입할 수 있는 효소인 유전자가위의 개발을 통하여 발전하고 있으며, 최근 기존 1세대 유전자가위인 ZFN, 2세대 유전자가위인 TALEN보다 제작이 쉽고 유전자 선정에 유연성이 높은 3세대 유전자가위인 CRISPR/Cas9의 등장으로 이와 관련된 시
장이 성장하고 있다. CRISPR/Cas9은 DNA 인식 부위가 RNA로 이루어져 있어, 단백질로 이루어진 기존 기술에 대비하여 단백질 합성과정이 필요가 없어 제작 기간이 짧고 사용이 간편하며 CRISPR의 DNA 인식 부위는 절단 효소와 별도로 존재하여 DNA를 인식하는 RNA만 교체해주면 새로운 DNA 서열에 적용이 가능한 장점을 가지고 있으며, 이를 통해 다양한 유전체를 대상으로하는 제품의 개발이 용이하다.

 

유전자편집 산업은 신생아 및 영아 사망의 주된 요인인 유전질환, 고령인구에서 발생하는 유전질환 등 다양한 유전질환을 대상으로 유전자편집 기술을 바탕으로 개발된 유전자치료제의 수요가 늘어나고 있으며, 질병 치료뿐만이 아니라 농작물의 생산성 향상, 세포의 발생과정을 추적하는 바코드로써의 활용 등 광범위한 산업과 분야에 대한 적용되기 위하여 연구개
발되고 있다.

유전자편집은 기술과 관련되어 윤리적 논란, 안전성 이슈 등 다양한 논란이 제기되고 있다.

윤리적 논란은 치료 분야가 아닌 인간강화(근육 성장, 학습능력 향상 등)에 쓰여지거나 생식세포나 배아의 유전자교정에 따른 논란이며, 안전성 이슈는 표적 유전자를 정확하게 편집하지 못하고 다른 유전자를 편집하는 Off-Target으로 인하여 의도하지 않은 질병이 유발할 수 있는 이슈이다.
유전자편집 산업은 바이오 분야의 연구개발규모와 직접적인 연관을 가지고 있으며, 유전정보를 능동적으로 활용하여 새로운 가치를 창출하는 기술로 미래 신성장산업 분야로 각광받고 있다. 또한, 기존의 기술과는 다르게 세포 내에서 직접 유전정보를 변화시킬 수 있다는 장점이 있어 그 파급효과가 큰 편이다. 또한 헬스케어 분야에 혁신을 가져올만한 파급력을 지닌 기술이나, 생물체의 유전자를 편집하는 기술이라는 측면에서 다양한 윤리적 관점의 논쟁, 유전자 오염, 생물다양성 훼손, 종교적 반대 등의 다양한 이슈가 있을것으로 전망된다.
이러한 유전자편집 시장의 후방산업은 유전자편집 제품 제조에 필요한 시약 및 장비 산업
등이며, 전방산업은 유전자편집 기술 기반 치료제를 환자에게 제공하는 병원 등 의료서비스
산업임.

 

BIS Research의 자료에 따르면, 첨단 의학 기술이 발달한 북미가 전체 유전자 편집 시장의 약 40.5%를 차지하고 있다. 유럽 25.9%, 아시아-태평양 지역은 25.6%의 시장을 형성하고 있다. 미국의 경우 기본적으로 유전자 가위 산물에 대한 규제를 하지 않는 입장을 취하고 있어 유전자 편집 치료제뿐만이 아니라 유전자 편집 식물에 대한 연구도 활발하게 이루어지고 있다. 아시아-태평양 지역은 줄기세포와 같이 고도로 성장하는 시장에서 유전자 편집 기술이 보급됨에 따라 가장 높은 성장률을 보일 것으로 전망되고 있다.

3세대 유전자 가위 기술인 CRISPR/Cas9의 등장 이후, 유전자 편집 치료제외에도 유전자 편집 식물, 화학과 같은 다양한 분야에서의 연구개발 활동이 활발하게 일어나고 있으며, 이와 관련하여 각국 정부에서는 다양한 방식으로 유전자 편집 식물에 대한 규제 방향을 설정하고 있다. 기본적으로 미국의 경우 GMO (Genetically Modified Organism)는 외래 유전자가 주입된 경우로 규정하고 있으며, 유전자 편집의 경우 GMO 규제 대상이 아닌 혁신적인 육종 기술로 분류하고 있다. 일본도 2019년 유전자 편집의 방법 중 유전자를 제거한 경우에 안정성 심사 없이 일반 식품과 동일하게 취급하는 등 유전자 편집 식품의 유통을 허용하고 있다. 반면에, 유럽과 우리나라의 경우에는 유전자 편집 식물을 GMO와 동일한 방식의 규제를 가하고 있다.

이와 같이, 현재 유전자편집 시장은 3세대 유전자 가위인 CRISPR 기술을 중심으로 연구개발 활동이 전개되고 있어 CRISPR 기술을 중심으로 시장이 형성될 것으로 전망된다. BCC Research의 보고서에 따르면, 3세대 유전자가위인 CRISPR 기술을 이용한 유전자편집 시장은 2022년 33억 달러에서 연평균 22.3%로 성장하여 2027년에는 92억 달러 규모의 성장성을 보일 것으로 예측하였다.

아직 CRISPR 기술을 활용한 치료제 등의 제품이 본격적으로 출시되고 있지 않아, 해당 시장에서 대학, 연구소 등이 차지하는 비중이 50% 이상으로 추정되고 있으나, 향후 관련 연구의 발달과 치료제 등이 본격적으로 출시됨에 따라, 바이오텍, 글로벌 제약사 등과 같은 기업이 차지하는 비중이 빠른 속도로 증가할 것으로 전망된다.

 

유전자가위 기술의 개요 및 특징

유전자 가위는 유전자 편집을 위하여 유전체 게놈에서 인공적으로 특정 유전자를 편집할 수 있도록 사용할 수 있는 기술이며, 1세대 유전자 가위인 ZFN, 2세대 유전자 가위인 TALEN을 거쳐 3세대 유전자 가위인 CRISPR/Cas9이 개발되고 있다. 유전자 가위는 가위 역할을 하는 단백질과 재단자의 역할을 하는 폴리뉴클레오타이드가 특정 유전자에 대하여 일부나 전체의 염기서열을 제거하거나 삽입하는 유전자 편집을 통하여 유전자를 교정할 수 있도록 한다. 이러한 유전자 가위 기술은 DNA Repair 원리를 이용한 비상동 말단 접합법(NHEJ, Non-Homologous End Jouing) 또는 상동 재조합을 이용한 HDR법(Homology-Directed Repair)가 있으며, 유전자 편집을 위하여 Repair DNA나 특정 유전자를 삽입하는 HDR보다 NHEJ를 통하여 타깃 유전자를 불활성화시키는 방법에 대한 연구가 더 많이 진행되고 있다.

 

유전자 가위를 사용하여 편집하는 방법으로는 생체 내(In vivo)에서 편집하는 방법과 생체 외(Ex vivo)에서 편집하는 방식으로도 구분할 수 있다. 생체 외 편집은 체외로 세포를 꺼내어 교정 후 체내로 재주입하는 방법이며, 생체 내 편집은 직접 생체 내에 유전자 가위를 도입하여 유전자를 교정하는 방법이다. 생체 외 편집 기술은 체외로 꺼내어 배양이 가능하고, 다시 체내로 들어갔을 때 원래의 기능을 유지할 수 있는 조혈모세포, 줄기세포, 면역세포를 포함한 혈구 세포에 한정적으로 적용이 가능하며, 대부분의 유전질환이 체외로 꺼내어 교정하는 방법을 사용할 수 없어 체내에서 직접 교정하는 방법을 사용하여 치료하는 방식의 기술의 개발이 요구되고 있다.

 

3세대 유전자 가위 기술인 CRISPR/Cas9이 기존의 1, 2세대의 기술과의 차이점은 유전자를 자르는 절단 효소의 기능을 갖춘 Cas9 효소와 유전자를 특정 유전 서열 자리로 인도할 수 있는 sgRNA로 구성되어 있어, 제한 효소와의 단백질 합성이 필요없으며, 별도의 단위 구조를 제작하지 않고서도 사용이 가능하여 제작 비용이 적고 제작 기간이 짧은 강점이 있으며, 유전자 선정에 있어 유연성이 높아 적용할 수 있는 표적 유전자의 범위가 현저하게 확장되는 장점이 있다. 이러한 강점을 바탕으로 CRISPR/Cas9은 신약 개발 뿐 아니라, 수의학, 농수산 등 다양한 분야로의 확장이 가능하다.

 

동사의 핵심 기술인 CRISPR/Cas9 기술은 현재 CVC 그룹, Broad Institute와 특허 저촉 심사가 진행 중이다. 특허 저촉 심사는 현재는 개정된 미국의 특허법의 특성으로 발생한 것으로, 2013년 개정 이전의 미국의 특허법은 선출원주의를 채택한 타국의 특허법과는 달리 선발명주의를 채택하고 있으며, 선발명주의는 출원인이 비록 늦게 특허를 출원하였더라도 발명일을 증명할 수 있다면 실제 발명일이 그 날짜로 소급되어 기출원된 특허에서도 대항력을 가질 수 있다. 저촉 심사는 이러한 선발명주의로 인하여 누가 선발명자의 지위를 지니는지를 판단하는 절차이다. 이러한 저촉 심사에서 선발명자로 '추정'되는 지위를 Senior Party, 후발명자로 '추정'되는 지위를 Junior Party로 부여받게 되는데, 동사는 이러한 저촉 심사에서 CVC 그룹, Broad Institute와의 저촉 심사의 1단계인 Motion Phase에서 모두 Senior Party의 지위를 부여받았다. 미국 특허청의 통계에 따르면 저촉 심사에서 Senior Party가 선발명자로 인정될 확률이 75% 이상으로 파악되고 있어, 이러한 동사의 특허기술에 대한 지위는 안정적인 것으로 파악된다.

또한, 동사는 특허에서 교정 대상을 진핵세포와 유기체들의 표적 DNA로 명시하고 있어, 그대상이 인간을 비롯한 포유동물뿐만이 아니라, 효모, 곰팡이, 식물, 고등식물 등 다양한 범위에 대하여 적용할 수 있어 치료제, 종자, 동물, 화학 등 다양한 분야에 적용할 수 있는 원천기술을 보유한 것으로도 파악되고 있다.

 

연구개발 활동을 통한 신규 기술 개발

동사는 CRISPR/Cas9의 원천 기술 외에도 이를 개량하기 위한 기술 개발도 수행하고 있다. 동사는 생체 내 편집(In vivo)을 위하여 유전자 가위의 전달성을 확보하기 위하여 아데노바이러스 부속 바이러스(AAV, Adeno-Associated Virus)에 적용이 가능하도록 소형화할 수 있도록 CJ Cas9과 관련된 기술을 개발하였다. 동사가 개발한 기술은 Nature Communication에 게재하고 관련 특허를 출원 및 등록하였다. 또한, 동사는 유전자 가위에서 문제시되는 Off-Target을 해결하기 위하여 sgRNA와 Cas9 단백질에 의한 표적 서열 인식의 정확성이 향상된 Sniper Cas9 기술을 개발하였으며, 면역원성을 개선한 Deimmune-Cas9, 활성도를 개선한 Mighty-Cas9과 같은 다양한 버전의 Cas9을 개발하고 있다. 이와 더불어, 동사는 유전자 가위 기반의 치료제에서 발생할 수 있는 Off-Target Effect를 예측할 수 있는 예측 실험법도 개발하였다. 동사는 세포 기반 기법과 시험관 기법의 장점을 지니며 기존 방법보다 높은 성능을 보이는 표준화된 예측 시험법인 Extr u-seq를 개발하여 Genome Biology지에 게재하였다. 또한, 동사는 기존 CRISPR/Cas9에서 DNA 이중 나선을 두 가닥을 모두 절단하는 방식을 개선하여 한 가닥의 DNA만 절단하도록 변형한 Prime Editing 기술도 개발하였으며, Prime Editing에서 사용할 수 있는 Off-Target 예측 방법인 TAPE-seq를 개발하여 Nature Communications지에 발표하였다. 동사는 이와 같은 유전자 가위 관련 원천 특허의 후속 신규 기술을 개발함으로써 기존 기술의 효율을 개선함은 물론 원천 특허의 만료시에도 특허 보유의 이점을 유지할 수 있도록 신규 기술의 개발을 수행하고 있다.

 

주력 특허수익화 사업 수입에 따른 매출 등락세

동사는 유전자편집의 핵심 도구인 1세대 ZFN, 2세대 TALEN, 3세대 CRISPR/Cas9 기반 3종의 유전자가위를 모두 개발한 기업으로, 유전자편집 플랫폼 기술 기반 특허수익화 사업을 주요 사업모델로 영위하고 있으며, 1)치료제 2)식물(종자) 3)동물 4)화학제품 등의 다양한 분야에 적용하는 연구개발을 진행하고 있다. 2014년 6월 코넥스 시장에 상장된 이후 2021년
12월 코스닥 시장으로 이전상장 되었으며, 2022년 연결 기준 유전자편집 플랫폼 관련 권리에 대한 사용료(License)가 매출로 이어지는 특허수익화 사업 수입 66.6%, 유전자가위 관련 제품(6.3%), 세포주 및 동물(4.4%), 유전자분석 서비스(22.6%) 등을 포함한 기타 부문이 33.4%의 매출 비중을 구성하고 있다.

2020년 연결 기준 7.1억 원의 매출액을 기록한 이후, 2021년에는 ㈜바이오니아, ㈜라트바이오, CARTherics Pty Ltd(호주 社) 등 다양한 국내외 기업과의 유전자교정 플랫폼 기술 관련 라이센싱이 다수 체결되며 전년 대비 124.0% 증가한 16.0억 원을 기록하였다.
한편, 2022년에는 전년 대비 53.5% 감소한 7.4억 원, 2023년 1분기에도 전년 동기 대비 31.4% 감소한 1.5억 원의 매출액을 기록하며 저조한 실적을 나타내었으나, in vivo 시스템 파이프라인 중 하나인 샤르코 마리 투스병 치료제 ‘TGT-001’에 대한 1/2a 임상 진행 및 ex vivo 형태의 호주 CARTherics에 기술 이전한 유전자편집 기반 CAR-T 세포치료제‘CHT-004’ 임상 1상 진입 등이 계획 중으로 특허 수익이 가시화 된다면 높은 성장을 기대할 수 있는 상황이다.

■ 높은 연구개발비 지출로 인한 저조한 수익성

동사는 연구개발 중심 기업 특성상 높은 연구개발비 지출이 발생하고 있다. 최근 3개년간 매출액 대비 연구개발비 비중은 2020년 581.6%, 2021년 341.1%, 2022년 846.9%를 기록하였으며, 이에 따라 2020년 149.7억 원의 영업손실을 기록한 이후, 2021년에는 2020년 12월부터 개시된 저촉심사 관련 법무비용 등으로 207.3억 원의 영업손실을 기록하며 적자 폭이 확대되는 모습을 나타내었다. 한편, 2022년에는 193.9억 원의 영업손실을 기록하며 전년대비 손실폭은 다소 축소되었지만, 높은 연구개발비 지출로 인해 여전히 저조한 수익성을 지속하고 있다.
2023년 1분기에도 여전히 매출액 수준이 연구개발비 지출에 비해 낮은 바, 43.6억 원의 영업손실을 기록하며 적자 기조를 유지하였다.

 

특허 분쟁 종결 전망과 사업영역 확장으로 성장 동력 확보 전망

2023년 4월 CRISPR Therapeutics와 Vertex Phamaceutical이 공동 개발하고 있는 유전자가위 편집 치료제인 엑사셀이 미국 FDA의 시판 허가를 신청하였고, 올해 말쯤 승인 여부가 결정될 것으로 예정된 가운데, 유전자가위 원천 기술을 보유한 Broad Institute와 CVC그룹, 동사 간의 특허 분쟁의 합의가 전망되고 있다. 동사는 저촉심사에서 Senior Party 지위를 부여받고 있어, 이러한 합의 시에 상당한 금액의 기술 이전 비용을 확보할 수 있을 것으로 전망된다.

또한, 동사는 상기와 같이 유전자가위와 관련된 원천 기술의 개발과 이를 기술 이전하는 사업 외에도 핵심 기술에 기반한 치료제 사업, 유전자 편집 식물 종자 개발 사업 등을 수행하고 있다. 동사의 현재 눈, 간, 신경에 대한 각각의 치료 프로그램을 구성하였고, 이를 개발하고 있다. 동사는 치료제 개발은 기술 이전 활성화와 기술 역량 강화를 위하여 전임상과 1상까지 진행한 후 기술 이전을 목표로 사업을 수행하고 있으며, CAR-T 치료제의 경우 호주의 CARTherics Pty Ltd와의 공동 연구 개발을 통하여 1상에 진입할 계획이다.

이와 더불어, 동사는 유전자가위 기술을 활용하여 유전자편집 식물 종자의 개발도 추진하고 있다. 동사는 키르키르스탄에 현지 법인을 설립하고 동사가 개발한 유전자편집 종자의 시험 재배 등을 통하여 고함량 올레익산 콩, 갈변 억제 감자 등 유전자편집 식물 종자를 개발할 계획이다. 유전자편집 기술을 적용한 식물은 미국과 일본에서는 GMO 규제를 받고 있지 않아, 유전자편집 기술을 활용한 식물이 GMO 식물을 대체하여 시장이 성장할 전망이다. 동사는 이러한 특허 사업화 부문의 성장과 사업 영역의 확장으로 인하여 성장 동력을 확보할 것으로 전망된다.

■ 동사 실적 전망

2023년 동사 사업환경에 큰 변화는 없을 것으로 전망되나, NGS 등 특허 라이센스 수익 외 서비스사업의 부진으로 인하여 2023년 1분기 매출액은 전년 대비 53.5% 감소한 1.5억 원이고, 영업손실도 43.6억 원으로 적자를 지속하였다. 다만, 유전자가위 기술을 적용한 유전자편집 치료제가 올 연말 출시될 예정이고, 이로 인하여 현재 지지부진한 특허 관련 분쟁에서 원
만한 합의가 이루어지게 되면 이에 기반한 매출이 발생할 수 있을 것으로 예상되고 있다. 이러한 특허 라이센스 수익과 함께 연관된 서비스의 매출이 증가하여 2023년에는 전년 대비 14.9%가 증가한 8.5억 원의 매출액을 기록할 것으로 전망되며, 영업이익은 연구개발투자비용으로 인하여 161.5억 원의 적자를 기록할 것으로 전망된다.